脉络膜黑色素瘤（需精简）

（一）概述

临床表现：大约85%左右的葡萄膜黑色素瘤发生于脉络膜，尤其后极部脉络膜黑色素瘤的发病率最高。临床症状通常与肿瘤位置和体积有关。肿瘤体积较小或位于周边部脉络膜者，早期一般无明显临床症状。如肿瘤位于黄斑部或眼球后极部，患者通常出现视力减退、视物变形、视野缺损、中心暗点、进行性远视或眼内漂浮物的临床体征。在一组病例（125例）统计中，48%的患者有视力减退，20%发生继发性青光眼，8.7%患者因视野改变来诊，其他有突眼、葡萄膜炎、眼内出血、斜视、老花眼来就诊者。眼底检查可见绝大多数脉络膜黑色素瘤呈灰黑色或棕色的肿物，有些肿瘤内色素分布不均匀。肿瘤早期于视网膜色素上皮下方生长，通常呈结节状或半球状，界限淸楚，周围伴有轻度渗出性视网膜脱离。随着肿瘤体积增大，瘤体通常穿透局部Bruch膜和视网膜色素上皮，在视网膜下形成一个蘑菇状或领扣状肿物，瘤体表面可见扩张的视网膜血管或血窦，视网膜脱离的范围亦进一步增大。若瘤体内色素较少，亦可见到肿瘤内充血扩张的血管。有些瘤体表面可见片状出血。瘤体较大或伴有广泛视网膜脱离的患者亦可出现眼痛或继发性青光眼症状。脉络膜黑色素瘤亦可发生于视乳头边缘或围绕视乳头周围生长。

有些脉络膜黑色素瘤呈扁平状或弥漫性生长方式，眼底表现为脉络膜局限性或弥漫性增厚，而不形成高度隆起的结节状肿物。这种类型的脉络膜黑色素瘤的临床诊断很困难，尤其瘤体内色素较少的肿物，其眼底形态与脉络膜转移癌相似。扁平状或弥漫性脉络膜黑色素瘤更容易引起广泛的渗出性视网膜脱离或瘤细胞向眼球外扩散。

此外，脉络膜黑色素瘤患者，虹膜表面常有较多的色素痣，角膜有局限性扇形知觉减退。

轴助检查：对于典型的病例，一般通过较详细的眼底和眼超声波检查便可能做出诊断。眼底检查时最好使用间接检眼镜，其对脉络膜黑色素瘤与其他类似黑色素瘤病变的鉴别诊断有很大价值。脉络膜黑色素瘤的体积和生长方式不同，尤其在伴有玻璃体混浊或眼内并发症的情况下，临床诊断比较困难，通常需要做进一步的辅助检查。因此临床医生应根据患者的实际情况，选择不同的辅助检查，以提高临床诊断水平。

1.FFA检查 由于每个肿瘤的生长方式、体积、生长部位、瘤体内色素含量和血管的多寡以及继发性病变的不同，眼底荧光血管造影的表现有很大区别。肿瘤体积比较小，且表面视网膜色素上皮无明显破坏者，通常无明显的荧光血管造影改变。随肿瘤体积的不断增长和瘤体表面RPE被破坏，FFA的影像不同。

2.ICGA检查 脉络膜黑色素瘤的ICGA图像变异最大。脉络膜黑色素瘤内血管的多少、血管直径的粗细、色素颗粒的密度、肿瘤体积的大小、肿瘤的厚度、血管通透性及肿瘤表面坏死的程度等都是影响荧光强弱的因素，其中以前3种为主要因素。

3.眼超声波检查 A型和B型超声波检查对脉络膜黑色素瘤的诊断有很大价值。

4.CT检查 CT检查已被较广泛应用在眼内肿瘤的诊断方面。CT图像可显示脉络膜黑色素瘤表现为一个与球壁相连的半球状或蘑菇状高密度影。伴有眶内蔓延者可见眼球壁形状改变，瘤体侵犯部位向外侧突出。CT图像可比较淸楚的显示脉络膜肿物的位置、形状和体积及有无巩膜外侵犯，但对确定肿物的性质仍比较困难。CT检查对厚度小于3mm的脉络膜肿物无明显诊断意义。

5.MRI检査MRI对脉络膜黑色素瘤与非黑色素性肿瘤的鉴别诊断有很大帮助。

6.巩膜透照检查 使用巩膜透照法检查可以帮助鉴别肿物是否为黑色素性肿瘤，但不能区分良性黑色素细胞瘤或无色素性黑色素瘤。由于黑色素性肿瘤细胞内含有大量黑色素，因此不透光；而其他非黑色素性肿瘤或渗出性视网膜脱离通常有较好的透光性。必须注意眼底检查时有些视网膜下大量出血亦可类似于一个实性肿物，而巩膜透照检查显示不透光。应注意：①透照头不能太大，否则影响检查的准确性；②光照不能太强，否则可产生弥散光，干扰检查；③透照头放在肿物边缘和正常眼底交界处，可见对比分明的一半明一半暗的阴影。

7.眼内肿物的活组织检查 眼内肿物活检技术在国外已开展30多年，近些年国内有些单位也逐渐开展此项检查。目前临床上比较常用细针穿吸活检，而局部切除活检已很少使用。由于这两种检查方法对眼组织均有损伤性，可能会引起眼内并发症或肿瘤扩散，因此通常仅用于经其他临床辅助检查仍不能确诊，但又必须根据细胞学诊断来选择治疗方法的眼内肿物。这种方法对睫状体肿物、脉络膜无色素性黑色素瘤、脉络膜转移癌或恶性淋巴瘤的诊断很有帮助。准备做细针穿吸活检的患眼屈光间质应比较清楚，在检眼镜下能直视到肿瘤。因为针吸出来的标本比较小，更需要有经验的病理医生进行诊断。而且由于组织比较少，少数情况下亦可能诊断错误或不能做出诊断，有些肿瘤不能依据穿吸标本的形态进行组织分型或评估预后。针吸活检前应有较详细的术前检查，通常需要用巩膜透照或间接检眼镜确定肿瘤的位置。

细针穿吸活检的手术步骤：针吸活检包括经巩膜和经玻璃体途径，其主要根据肿物的部位而定。通常采用球后麻醉或全身麻醉，结膜切开，做4条直肌的牵引性缝线，使用间接检眼镜和巩膜透照确定肿瘤位置。一般使用25号或27号细针，穿入巩膜的途径和部位根据肿瘤位置和眼球内是否存在晶状体而定。有晶状体眼通常在角膜缘后3-4mm或经后部巩膜直接进针，无晶状体眼亦可经角膜或睫状体扁平部入针。经玻璃体途径的针吸活检多适用于眼球后部肿物，可在间接检眼镜直视下经睫状体扁平部 (角膜缘后3.5-4mm)入针，要特别注意避免损伤视网膜血管。若肿物位于虹膜表面，可通过下方角膜缘内侧角膜入针。一般讲如果手术者操作比较熟练，细针抽吸活检很少引起瘤细胞种植或严重的眼内并发症。经玻璃体途径针吸活检后的部位通常会造成视网膜微小裂孔，但一般可自行封闭，不会引起继发性视网膜脱离。也有些医生建议对裂孔边缘给予激光光凝，以防止发生视网膜脱离。

局部切除活检多适用于某些睫状体或前部脉络膜肿物的确诊或治疗。目前临床上主要采用巩膜瓣下部分巩膜板层睫状体或脉络膜切除术。全层眼球壁切除活检因容易引起严重的眼内并发症和肿瘤细胞扩散，目前临床上已很少使用。与细针抽吸活检相比，局部切除活检较容易引起瘤细胞种植或眼球外扩散，因此经活检证实为恶性肿瘤的病例应当立即采取积极的治疗，以防止瘤细胞经活检部位向眼球外蔓延。如果肿瘤比较局限, 手术时应当尽可能将肿物全部切除。

8.³²P吸收试验大多数葡萄膜黑色素瘤对³²P吸收试验呈阳性结果，而良性肿瘤或炎性病变呈阴性结果。因此若患眼屈光间质混浊，且其他非侵害性辅助检査仍不能确诊时，³²P吸收试验结合超声波检査对葡萄膜黑色素瘤与其他良性病变的鉴别诊断有很大价值。但较小的（<5mm)黑色素瘤亦可能呈现假阴性结果。因为该检査有损伤性，目前临床上已经很少使用或仅局限于某些其他辅助检查仍不能确诊的患者。

9.临床随诊和会诊为了减少误诊和选择较适当的治疗，对有些形态不典型、瘤体较小或黑色素含量较少、很难确定肿瘤性质的脉络膜肿物应密切观察，而不要急于眼球摘除。对有些诊断非常困难的眼内肿物，应当请有专长的眼肿瘤医生进行会诊。这对于提高临床诊断的正确性非常重要。

四、眼球内继发性病变

1.局部侵犯一些瘤体基底较大的肿瘤更容易沿巩膜内血管和神经通道向眼球外蔓延。前部脉络膜的黑色素瘤亦可直接蔓延到睫状体。视盘周围的脉络膜黑色素瘤容易侵犯视神经。肿瘤亦可直接侵犯其表面的视网膜色素上皮或视网膜，引起视网膜色素上皮萎缩、断裂，视网膜变薄、变性坏死或视网膜血管破裂出血。但肿瘤穿透视网膜后进入玻璃体内生长者比较少见。瘤体表面的视网膜可发生囊样变性。

2.继发性视网膜脱离大多数脉络膜黑色素瘤伴有不同程度的、非孔源性、渗出性视网膜脱离，视网膜下有大量蛋白性渗出液或伴有少量出血。视网膜脱离的程度与肿瘤体积和生长方式有明显关系，较小的肿瘤一般仅在瘤体边缘有轻度的视网膜脱离；随着瘤体不断增大和RPE上皮广泛破坏，视网膜脱离的范围逐渐增加。瘤体较大或呈扁平状、弥漫性生长的肿瘤通常伴有广泛视网膜脱离，大的视网膜下液将脱离的视网膜推挤到眼球中轴或晶状体后方。

3.玻璃体积血比较少见，通常是由于肿瘤内血管自发性破裂或瘤细胞侵犯视网膜血管所致。

4.继发性青光眼脉络膜黑色素瘤引起继发性青光眼的机制不同于虹膜睫状体黑色素瘤，主要是由于肿瘤体积较大，伴有广泛视网膜脱离，使虹膜和晶状体向前移位，从而导致继发性闭角型青光眼或新生血管性青光眼。有些脉络膜肿瘤发生于黄斑部以外的部位，患者就诊时主要症状是继发性青光眼。对原因不明的继发性青光眼应注意排除脉络膜黑色素瘤或其他眼内占位性病变。

5.眼内炎症除有些瘤体内由于瘤细胞坏死引起轻度炎性反应外，脉络膜黑色素瘤一般很少伴有眼内炎症的表现。有些弥漫性生长的葡萄膜黑色素瘤亦可表现有类似眼内炎的临床表现。近年来一些文献报道巩膜敷贴器放疗或局部切除治疗后有些病例可发生轻度或中度眼内炎症反应。

五、预后

1.影响预后的因素一般认为影响患者预后的主要因素是肿瘤最大直径、病理学类型、生长方式、肿瘤前缘位置及有无巩膜外扩散。①肿瘤最大直径：瘤体最大直径<10mm,厚度<3mm的肿瘤预后较好，而瘤体最大直径>15mm,厚度>8mm 者预后较差。②病理学类型：根据不同的病理类型，睫状体和脉络膜黑色素瘤的5年存活率分别为：梭形细胞型黑色素瘤为84%,混合细胞型黑色素瘤为50%左右，上皮样细胞型预后最差，仅有30%。在混合细胞型中，梭形瘤细胞和上皮样瘤细胞的比例非常重要，梭形瘤细胞的比例愈高，预后愈好；反之，上皮样瘤细胞愈多，预后愈差。③生长方式：弥漫性生长或多灶性脉络膜黑色素瘤的预后较差。因为涡状静脉、巩膜内血管和神经通道是瘤细胞向眼外扩散的主要途径，所以瘤体的基底部愈宽广，愈容易侵犯邻近的巩膜，导致瘤细胞向眼外扩散。有人统计瘤细胞经巩膜内血管神经通道向眼球外扩散的病例比直接浸透巩膜者更为常见。睫状体和虹膜黑色素瘤容易浸透眼前房角组织，直接扩散到球结膜下或眼球表面。脉络膜血管比较丰富，因此弥漫性或扁平状生长和体积较大的脉络膜黑色素瘤更容易发生全身转移。④肿瘤部位：虹膜黑色素瘤的预后较好，而睫状体和脉络膜黑色素瘤的预后较差。瘤体前缘接近睫状体者预后较差，可能是睫状体内血管丰富，睫状肌运动时可促使瘤细胞经血管转移的原因。视盘周围的脉络膜黑色素瘤预后亦较差，可能由于瘤细胞侵犯视乳头或视神经的结果。⑤巩膜外扩散：睫状体或脉络膜黑色素瘤伴有巩膜外扩散或侵犯视神经者预后较差。⑥肿瘤内的血管网：近年来有些学者发现，若瘤体内出现3个以上背靠背闭合血管环或上皮样瘤细胞周围有血管网围绕的脉络膜黑色素瘤预后较差。⑦患者的年龄：有些文献报道50岁以上患者由于免疫功能下降，治疗后容易发生全身转移，预后较差。

总之，睫状体和脉络膜黑色素瘤的预后通常受多种因素的影响。如体积较大的梭形细胞型黑色素瘤可能会好于体积较小的上皮样细胞型黑色素瘤。在肿瘤生长过程中，一个梭形细胞型黑色素瘤亦可转变为恶性度较高的上皮样瘤细胞型。在多数情况下，体积较大的肿瘤通常为混合细胞型或上皮样细胞型。由于近年来治疗葡萄膜黑色素瘤的方法有了很大转变，巩膜敷贴器放疗、质子束放疗、局部切除及放疗与TTT联合疗法等保守疗法的临床应用，显示肿瘤治疗后的效果与肿瘤部位、肿瘤体积和厚度有明显关系。从美国眼内脉络膜黑色素瘤研究协作组（COMS)和一些大组病例的报道均表明眼球摘除术与放射治疗的5年存活率基本相同，提示目前还没有证据表明眼球摘除术会促使瘤细胞经血行转移。尽管如此，多数人认为在摘除患眼时应尽可能轻微操作，不要过分挤压眼球。近年来一些学者从免疫和分子病理学角度对脉络膜黑色素瘤生长和转移因素进行了广泛的研究，但这些结果与临床预后的关系还有待于大样本的进一步观察。

2.瘤的转移途径眼内组织中没有淋巴管，故葡萄膜黑色素瘤主要经血行转移到眼外器官或组织。最常转移到肝、肺、胃肠道、皮肤、中枢神经系统或骨骼等部位；尤其多见于肝脏。一般很少转移到局部或全身淋巴结。全身转移性病变多发生于眼内黑色素瘤确诊后或眼球摘除后数月、数年或更长的时间，亦有些患者在出现眼部临床症状之前就已发生了全身转移。因此睫状体或脉络膜黑色素瘤治疗前应做全面的全身检查。一旦发生了全身转移，预后均较差。COMS的一组报告显示，在已死亡的435例体积较大的脉络膜黑色素瘤中，肝转移占93%，肺转移占24%;伴有一个以上器官转移的占43%。一旦发生了全身转移，预后均较差，平均存活时间不到7个月。

（二）大体特征

1.大体形态脉络膜黑色素瘤早期于视网膜色素上皮下方生长，体积较小，常呈界限淸楚的黑色或棕黑色结节状肿物。由于色素上皮和Bruch膜对肿瘤生长有一定屏障作用，因此脉络膜黑色素瘤的早期生长比较缓慢。随着瘤体生长，视网膜色素上皮和Bnich膜发生破坏，瘤细胞穿过Bruch膜断裂处向视网膜下方生长，并形成典型的蘑菇状肿物。当瘤细胞突破色素上皮后，其生长速度明显加快。有的瘤体亦可呈圆球状或累及大部分脉络膜，伴有广泛渗出性视网膜脱离。有些脉络膜黑色素瘤发生在视乳头边缘或环绕视乳头周围生长。少数葡萄膜黑色素瘤亦可呈扁平状、弥漫性生长或呈多灶性。扁平状或弥漫性生长的脉络膜黑色素瘤容易侵犯到眼球外。国内大多数葡萄膜黑色素瘤含有较多的黑色素，但有些瘤体内黑色素含量多寡不一，分布亦不均匀；即便在同一个瘤体内的不同部位，瘤细胞内黑色素的含蛰有很大区别。有些黑色素瘤内含有很少量黑色素，瘤体的颜色较浅，称为少色素性黑色素瘤或无色素性黑色素瘤，但这种类型的葡萄膜黑色素瘤在国内非常少见。

（三）组织学特点

2.瘤细胞形态葡萄膜黑色素瘤的瘤细胞内通常含有大量黑色素颗粒，因此只有将黑色素脱掉后才能比较详细的分辨细胞的特点。在光学显微镜下，瘤细胞主要分为4种类型：①梭形A型瘤细胞：细胞呈长梭形，胞膜界限不清，胞核较小，其中央有一个线状核膜纵褶，细胞核染色质细，无明显核仁，病理性核分裂像很少见。②梭形B型瘤细胞：瘤细胞体积稍大，胞核呈长椭圆形，核染色质较粗，可见一个界限清楚、深染的圆形核仁,病理性核分裂像比较常见。③上皮样瘤细胞：瘤细胞体积比较大，呈圆形或多边形，形状和大小均不一致。瘤细胞界限较淸楚，胞质嗜酸、胞核大、核染色质较粗，有一个大而深染、嗜双色的核仁，有明显的细胞异型性和病理性核分裂像。④气球状瘤细胞（balloon cell）：此类瘤细胞比较少见，瘤细胞体积较大，胞浆丰富、呈泡沫状，胞核固缩变小、深染、常被挤向细胞的一侧。

3.病理学分型在临床病理学检查中通常根据瘤细胞形态与预后的关系将葡萄膜黑色素瘤分为5种类型：①梭形细胞型：肿瘤由不同比例的梭形A型和B型瘤细胞组成，瘤细胞比较致密，排列成束状或漩涡状。有的瘤体中瘤细胞围绕血管排列成束状，或类似于神经鞘瘤的栅栏状排列,其属于梭形细胞型的一种特殊排列方式。单纯由梭形A型瘤细胞组成的黑色素瘤很少见。②混合细胞型：瘤体由不同比例的梭形和上皮样黑色素瘤细胞组成。③上皮样瘤细胞型：瘤体主要由上皮样瘤细胞组成。单纯由上皮样瘤细胞组成的黑色素瘤很少见，所以当瘤体中上皮样瘤细胞比例高于80%时，就应当诊断为上皮样细胞型黑色素瘤。弥漫性或扁平状生长的脉络膜黑色素瘤多属于上皮样细胞型。④坏死型黑色素瘤：非常少见，其特点为瘤体内大量瘤细胞发生坏死。瘤体内仅有小灶状瘤细胞坏死的病例不属于此型。⑤气球状瘤细胞型；瘤体主要由大量气球状黑色素瘤细胞组成。组织化学染色证实这些瘤细胞浆内含有脂质或糖蛋白，可能属于一种瘤细胞变性的过渡形态。

临床上脉络膜黑色素瘤主要以梭形细胞型和混合细胞型最多见，上皮样瘤细胞型比较少见，而坏死型和气球状瘤细胞型黑色素瘤更为少见。任何类型的葡萄膜黑色素瘤，瘤细胞的间质成分均很少。有些瘤体内含有较多或比较粗大的血管。梭形瘤细胞间含有较多的网状纤维，瘤细胞排列比较紧密，不易脱落；而上皮样瘤细胞之间网状纤维非常少，细胞之间比较疏松，容易脱落。在很少数的肿瘤间质中有少量淋巴细胞浸润，免疫组织化学研究表明其主要为T淋巴细胞。

4.超微结构和免疫组织化学特点：①超微结构的特点：电镜下发现梭形A型瘤细胞中含有大量线粒体、粗面内质网、高尔基复合体、黑色素颗粒和较丰富的胞质微丝。上皮样瘤细胞的形态不规则，细胞核较大，胞浆较少，含有不同数量的黑色素颗粒、粗面内质网、游离的核糖体和少量高尔基复合体。

（四）免疫组化标记

②免疫组织化学：主要用于葡萄膜无色素性黑色素瘤与其他梭形细胞性肿瘤的鉴别诊断。绝大多数葡萄膜黑色素瘤对S-100蛋白和HEM-45染色呈阳性表达。但这种阳性表达不能鉴别良性黑色素细胞增生性病变与恶性黑色素瘤。因为在有些色素痣病变中HEM-45亦可呈比较明显的阳性表达。视网膜色素上皮腺瘤与葡萄膜黑色素瘤的区别为前者瘤细胞对细胞角蛋白、波形蛋白呈阳性表达。

（五）分子病理学

③分子病理学：近年来有关癌基因的研究表明，c-myc致癌蛋白的阳性表达与肿瘤最大直径、肿瘤增殖指数和HEM-45的表达有关。另外一些学者的研究表明在脉络膜黑色素瘤中未发现N-ras、H-ras和K-ras基因有点突变。P53基因在有些葡萄膜黑色素瘤中呈阳性表达，而在色素痣中呈阴性表达，提示p53基因在肿瘤发展过程中有一定作用。Mouriaus等人的研究表明p21、p27在葡萄膜黑色素瘤中有较明显的阳性表达，且与肿瘤增殖和转移有明显关系。Ki- 67抗原和PCNA （增殖细胞核抗原）增殖指数的表达与细胞增殖状态有明显关系，在体积较大的肿瘤、上皮样细胞型黑色素瘤及存活率较短的肿瘤中表达高。有些学者使用流式细胞仪测定瘤细胞内脱氧核糖核酸（DNA）的成分，证实非整倍体细胞愈多，恶性程度愈高。

上皮生长因子受体（EGFR)和nm23是评价葡萄膜黑色素瘤转移潜能的有效指标。一些临床和实验研究证实EGFR和nm23的表达与肿瘤转移能力有明显关系。EGFR的表达可使血源性肿瘤细胞种植于靶器官，并促进粘附因子的表达和金属蛋白酶类的合成，从而完成肿瘤转移过程的关键步骤。nm23属于肿瘤转移抑制基因，具有抑制肿瘤转移的作用。在一些进展期肿瘤中nm23的阳性表达率明显降低。吴中耀等发现伴有眼球外侵犯的葡萄膜黑色素瘤中EGFR表达较高，而nm23的表达较低。证实肿瘤的浸润能力与EGRF的表达呈正相关，与mn23的表达呈负相关；局限于眼球内黑色素瘤中，上皮样细胞型、混合细胞型和梭形细胞型EGFR的表达率依次降低（分别为8%-18%，7%-16%，5%)；nm23的表达率依次增高。眼外期肿瘤中EGFR的表达与组织分型无关。

（六）常见鉴别诊断

睫状体和脉络膜黑色素瘤的鉴别诊断

近年来随着医学影像技术的发展，眼B超、彩色多普勒、荧光血管造影、吲哚青绿血管造影、 CT、MRI、UBM等辅助检查已广泛用于眼内肿瘤的鉴别诊断方面，在很多眼内病变或肿瘤中都显示有不同的特点，从而使睫状体和脉络膜黑色素瘤的正确诊断率逐渐提高，临床误诊率已明显减少。但临床上仍有些眼底病变或肿瘤的临床诊断非常困难，容易被误诊为睫状体或脉络膜黑色素瘤。Zimmerman曾统计32339例摘除的眼球标本中，有11%的眼内黑色素瘤未诊断出来；Lilricin对298例病理诊断为黑色素瘤的眼球标本复查，结果也有8%的病例属临床漏诊；Ferry和 Shields分别对529和3208例诊断为黑色素瘤的病例进行了统计，结果误诊率为19%-20%。眼后段病变误诊的原因除患眼有广泛的视网膜脱离和屈光间质混浊外，还包括临床和辅助检查不全面，对眼内肿瘤性病变特点认识不足。各种辅助检查的结果都应密切结合临床。因此深入认识眼内肿瘤性病变的临床表现和辅助检查的特点，有助于减少误诊和不必要的眼球摘除。应当注意患者全身的健康状况、有无其他疾病或肿瘤病史及家族史。通过全身检查可以初步了解眼内肿物是否来自于典他器官癌瘤的转移或眼内肿物是否已发生了全神转移。

容易误诊为睫状体和脉络膜黑色素瘤的眼内病变